医药学-治疗阿兹海默病药物

　 第 1 页 治疗阿兹海默病的药物

　 摘要 ：阿尔兹海默病( AD)是一种进行性发展的神经系统退行性疾病。目前,AD 的发病机制并未完全阐明,临床上亦无有效的治疗药物。近年来,针对 AD 发生发展的神经病理机制提出了多种学说，如胆碱能系统功能障碍学说 β 淀粉样蛋白沉淀学说、tau 蛋白过度磷酸化学说等。本文综述了基于上述 3 种学说靶向治疗 AD的研究新进展。

　关键词 ：阿尔兹海默病 ; 乙酰胆碱酯酶; β 淀粉样蛋白; tau 蛋白 1、绪论

　阿尔茨海默病(AD)是老年期痴呆的主要类型，是老年认知衰退的主要病因，是严重影响老年人生活质量的常见的神经系统变性疾病。根据我国多个流行病学调查结果，AD 在 65 岁以上人群的患病率约为 5%，其发病率一般随增龄而增加。临床上出现原因不明的缓慢进展的痴呆并不能就此作出肯定的 AD 诊断,AD具有典型的组织病理学特征:神经纤维缠结、神经炎斑和空泡颗粒的退行性变化.AD 的临床诊断有多个标准，如 DSM-Ⅳ、ICD-10 和 NINCDS-ADRDA（美国神经病学、语言障碍和卒中-老年性痴呆和相关疾病学会）Mckhann 等编制的研究用诊断标准。临床确诊的 AD 包括记忆、言语、注意、执行、计算、空间知觉和运动技能等认知功能中二个或二个以上受损，日常生活功能或行为方式有缺损，无意识障碍。

　2、胆碱酯酶靶向治疗

　脑内胆碱能神经元主要分布于海马、杏仁核、边缘系统的梨状区、纹状体、前脑基底核、脑干网状结构上行激动系统的各个环节。乙酰胆碱是参与学习记忆的主要神经递质之一 ,胆碱能神经元在维持皮质活动、脑血流量、认知功能、学习记忆相关的活动及大脑皮层的发育过程中起着重要的调节作用。前脑胆碱能神经元的缺失是 AD 患者广知的病理学特征;AD 患者胆碱能系统功能异常包括:乙酰胆碱转移酶活性降低、胆碱摄取降低、乙酰胆碱合成减少及胆碱能受体水平改变。胆碱能受体分为两大类:毒蕈碱与烟碱型胆碱能受体。胆碱能受体在 大部分海马抑制性神经元的突触前及突触后均有表达 ,因此突触间隙乙酰胆碱水平的升高具有双向调节作用。

　 阿兹海默病引起获得性、持续性智能障碍。在无意识障碍的情况下，有记忆

　 第 2 页 和认识功能障碍，伴有言语、视空间技能、情感或人格改变，并影响其社会活动。由于没有有效的治疗药物和手段，老年性痴呆逐日加重，最终因躯体合并症而危及生命。起病隐匿，早期症状是近记忆力减退，人格改变，智能有所下降，空间定向不良，常有走丢、不识归途、或主动性减少,情感不稳，但日常生活尚能保持。进一步发展则认知功能减退、出现失语、失认、有时有意识障碍。可出现神经系统的定位体征，生活起居已不能自理，常有不耻行为、伦理道德行为均可有改变。甚有出现幻听、幻视、妄想、躁狂或抑郁的症状。晚期则全面智能障碍，卧床、无自主运动。缄默无语、或言语支离破碎，生活完全不能自理，最终因并发症导致死亡。最常见的并发症是肺部感染，皮肤感染，泌尿系统感染，或慢性衰竭，恶液质，多器官衰竭而危及生命。目前没有特效药物。主要支持对症，生活护理，预防并发症。

　多奈哌齐是第二类用于 AD 治疗的胆碱酯酶抑制剂,其选择性作用高,周围不良反应低,且耐受性及安全性较高。近年来一些新的胆碱酯酶抑制剂已陆续进

　入 AD 治疗临床试验阶段其中,Memogain 是一种可通过鼻内给药的加兰他敏的前体药物 ;且研究发现 ,Memogain 具有很好中枢神经系统利用率和治疗效果。石杉碱是从苔藓类植物中分离的一种天然生物碱 ,通过调 APP 代谢及神经保护调控胆碱 酯酶的抑制活性;临床Ⅰ期及Ⅱ期试验结果均表明此药安全性较高。

　3、Aβ靶向治疗

　靶向 Aβ治疗 AD 的策略由于 Aβ在 AD 的发病及进展中发挥着至关重要的作用，因此以 AR 为靶点成为临床 AD 治疗药物开发的主要方向，主要作用包括减少 Aβ的生成、加快 Aβ清除以及阻 Aβ聚集，抑制 tau 的高度磷酸化,稳定微管等。将 APP 的 Aβ方向剪切阻断或者转向为非 Aβ方向剪切有利于减少 AD。

　针对此类问题，一方而可以对现有候选化合物进行结构改造，例如修饰氨基酸残基，取代以耐水解酶和能提高膜通透性的类药基团，保留原化合物的俘汾泌酶抑制活性而增加其血脑屏障的通透性，另一方而也可以开发生物利用度高，血脑屏障通透性好的非肤类俘汾泌酶抑制剂，例如能改善 APP 转基因小鼠认知功能障碍的 GRL-8234，以及上文提到的 TAK-070 等。

　另有研究显示，PPARy 激动剂罗格列酮(胰岛素敏化剂)，能够改善小规模的轻度和中度 AD 患者的认知功能，这既可能与罗格列酮具有抗炎，调节胰岛素敏感性有关，也可能与 PPARy 调节 AR 的生成有关。活化的 PPARy 能抑制 Aβ前体蛋白 APP 的表达并使其泛素化发生降解或者活化的 PPARy 与俘汾泌酶结合后，抑

　 第 3 页 制该酶的表达，最终减少 Aβ的生成。然而该药物在 111 期临床试验中对认知改善没有作用，并且可能增加心肌梗塞的风险，目前临床研究己停止。

　AD 的病因复杂，其发生为多种因素相互作用的结果。近年来国内外大量严重的重点集中在遗传学、神经递质学说、病毒感染及免疫学等方面。

　与 AD 相关的递质改变有乙酰胆碱系统、单胺系统、氨基酸类和神经肽递质，其中胆碱乙酰转移酶和乙酰胆碱类递质的减少是 AD 的重要原因。神经药理学研究证实，AD 患者有大脑皮质和海马部位乙酰胆碱转移酶活性降低，直接影响了乙酰胆碱的合成和胆碱能系统的功能。此外，AD 无患者生长抑素、促肾上腺皮质释放因子及去甲肾上腺素均明显减少，多巴胺羟化酶活性均显著降低。

　实验证明，使羊脑组织变形的病毒接种于小白鼠脑内可出现典型的老年斑。体外实验显示，疱疹病毒感染能使嗜铬细胞 PC12 细胞乙酰胆碱转移酶水平降低。提示病毒感染可能是本病的原因之一。

　部分 AD 患者脑内铝浓度可达正常脑的 10-30 倍，老年斑（SP）核心中有铝沉积、偷袭致痴呆时亦可见脑铝增多，因此，推测铝与痴呆有关。但铝是痴呆的原因抑或结果尚不十分清楚。

　免疫功能紊乱，自由基损伤等均有与 AD 的发病有关。AD 的脑反应性抗体比对照组高 20％，说明本病患者的自身抗体含量增加，可能对神经元的消失和衰老起作用。

　 脑标本的肉眼观察 AD 脑标本的肉眼观察变异很大，可呈弥漫性或局限性、对称性或非对称性、明显或不明显的大脑萎缩。中度以上的脑萎缩可表现为脑沟变深、脑回变窄病理组织学改变老年性痴呆的神经组织学特点为复合性表现分布于大脑皮质、还皮质下结构及基底内。

　老年斑（SP）和神经元纤维缠结（NFT）是老年性痴呆的特征性病理改变，颗粒空泡变性（GD）、平野小体（HB）和神经元减少分别可出现在正常老年人和其他变性病的脑中，但其数量要少得多。老年斑又称轴索斑是老年性痴呆的特征并病变之一。它是神经细胞外的斑块状沉积。可以通过镀银或免疫组化反对显示，其核心含有蛋粉样肽，并围绕变性的轴索、树突突起、类淀粉纤维和胶质细胞及其突起。神经元纤维缠结为第二个特征性组织学该是由异常细胞骨架组成的神经元内包涵体（其构形随神经元的形状不同而不同），在锥体细胞中呈火舌样，而在脑干神经元中呈线球样改变。

　 第 4 页 电子显微镜下，NFT 是由配对残绕的螺旋丝和 15nm 的直丝组成，颗粒空泡变性是海马锥体神经元细胞质内的一种异常结构，由一个或多个直径 3.5μm 的空泡组成，每个空泡的中心都有 1 个颗粒。平野小体在 HE 染色切片中呈突出的桃红色，均质状定位在海马锥体细胞的细胞质中，横切面呈圆形，纵切面上呈索梭形状，且随年龄的增加而增加。海马的神经元减少最严重神经元受累平均达47％，HI 区锥体细胞的主要减少 40％，而终板和 H2 区很少受影响。

　 老年痴呆是指意识清楚的病人，由于各种疾病而引起持续性高级神经功能的全面障碍，包括记忆、解决日常生活问题的能力、已习得的技能、正确的社交技能和控制情绪能力的障碍，最终导致精神功能衰退的一组后天获得的综合征。在痴呆这一定义中需要明确以下概念:痴呆是发生在意识清楚的病人，不同于各种意识障碍;各种躯体疾病为其病因，与单纯精神障碍引起的假性痴呆不同;痴呆是持续存在，至少要 6 个月，而且通常是进行性的不是一过和发作性;痴呆是高级神经功能全面障碍，而并非是脑的某一局部功能障碍。痴呆是后天获得的，与先天性智能低下不同;痴呆是一综合征，可由不同病因引起，而并非仅由某一种特殊疾病引起。

　 胞毒性, 抑制纤维成熟和改善 AD 模型小鼠学习记忆能力的作用, 有一定的应用前景, 已经完成人源化改造。此外,还应用噬菌体展示技术从健康人抗体库中筛选到抗 Aβ的单链抗体为进一步获得治疗性抗 Aβ寡聚体的基因工程抗体奠定基础.同时,逐步开始建立外周血或脑脊液 AD 相关生物标记物(Biomarker)的检测系统,用于治疗效果的监测与评价。

　综上所述,获得预防及治疗作用是抗 PrP 及 Aβ抗体药物研究的目标,而空间构象表位选择性则是其特色。最近 10 多年来,构象特异性抗体研究进展较快, 不断有新的设计出现,为神经退行性疾病的诊断和治疗提供了新的思路。从已经获得的资料来看,构象性抗体更有利于疾病预防和早期治疗。

　并且, 据报道已经有同时识别多种可溶性寡聚体的抗体产生,这类抗体的治疗作用也将进一步明确。这就为解决“构象病”的共同机制和治疗方法提供依据。

　因此,鼓励研发具有新表位(或构象表位)的抗体药物。为了发现这类疾病诊断和治疗的新靶点,必须结合生物大分子超微形态学和结构生物学的知识技能, 实现分子对接,为其提供数据。

　结合分子生物学和现代生物信息学分析技术,完成分子建模，预测基因工程抗体改造和优化的方案; 结合细胞信号转导和抗体阻断技术,发现 PrP/Aβ以外

　 第 5 页 的新的靶分子;结合各类(基因、蛋白及代谢)组学技术和免疫学分析原理,开发实用可行的体液检测方法,为这类疾病生前监测带来新的突破。

　此前,中国第一个基因重组人源化单克隆抗体药物泰欣生,人源化程度达 95%, 主要针对肿瘤组织过度表达的表皮生长因子受体,为中国重组抗体药物发展提供了一定的经验中国抗Prion和抗AD抗体药物研究虽然尚处于起步阶段,但是这类抗体一般具有特异结合或抑制 PrP 在细胞内聚集的功能。另有通过抗体库技术筛选到识别人淋巴细胞瘤表面 PrP 的单链抗体,通过流式细胞仪检测呈现出直观的特异信号。如果将这种抗体和标记技术结合,或者进行组织特异性表达等都很有希望为 Prion 发病机制或预防治疗研究提供新型技术手段。报道了靶向 Aβ寡聚体 Meli 等多个研究小组的 scFv。这些抗体通常具有空间构象敏感性,特异性识别一定分子量范围的寡聚体, 而不识别单体或者成熟的纤维结构。这种抗原-抗体结合的差异性,一方面表明了这些抗体的高度特异性,另一方面说明 Aβ寡聚体和纤维存在三维结构的差异，应用具有构象选择性的抗 Aβ单链抗体,有望进一步解析 Aβ体内/细胞内的代谢动力学以及结构并带来 AD 防治的重要意义。

　4、 tau 蛋白靶向疗法

　 卡巴拉汀：其结构与 Ach 结构类似，可作为底物与 AchE 结合形成氨基甲酰化复合物，此时 AchE 处于被抑制状态，约 10h 才恢复活性，这就是对 AchE 的“假性不可逆抑制作用，它阻止 Ach 的进一步水解，促进 Ach 能神经传导。另外，卡巴拉汀对 AchEG1 型的抑制作用是 G4 的 6 倍（AD 患者以 G1 型为主）;不依赖肝细胞色素 P450 酶系代谢；对丁酰胆碱酯酶也有抑制作用。持续服用 6 个月，神经心理测验、临床医生总体评价和日常生活能力方面与安慰剂组比较有显著差异。6～12mg/d 的治疗效果优于 1～4mg/d，即疗效具有剂量依赖性。高剂量组患者。多达 50%的比例出现副作用，导致其中 25%无法连续使用。

　 阿米三嗪-萝巴新(almitrine-raubasine,别名都可喜、福里衡):是呼吸兴奋药阿米三嗪和脑血管扩张药萝巴新的复方制剂，阿米三嗪刺激颈动脉窦化学感受器，反射性地兴奋呼吸中枢，增强大脑和神经组织供氧，主要用于血管源性听觉和视觉损害，也用于改善老年人认知功能。麦角碱类:尼麦角林(nicergoline,别名思尔明)具有 α 受体阻断作用和拮抗肾上腺素作用，显著增加脑血流量和能量代谢，通过 3 组双盲治疗轻中度 AD 和血管性痴呆的荟萃分析发现尼麦角林组的临床评分有持续显著的改善，与安慰剂组比较，认知表现、情感与人际关系及生活自理能力均有显著差异。双氢麦角碱(dihydroergotoxine)或喜得镇 (hydergine)治疗 AD

　 第 6 页 患者，3mg/d 效果不显著，6mg/d 能改善 AD 患者的记忆能力。

　5、结语

　目前还没有确定的能有效逆转认知缺损的药物。乙酰胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、卡巴拉汀、石杉碱甲、加兰他敏）治疗轻-中度 AD 患者有一定疗效，但显然还不是理想的药物。联合应用脑血流和脑代谢改善剂也许是有用的。针对淀粉样前体蛋白和 β 淀粉样蛋白的药物的开发被认为是一条新的有希望的途径。

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